在显微镜下:高效的API和有毒的有效载荷

William Sanders博士讨论了高效活性药物成分(HPAPI)和抗体药物结合物(ADC)的有毒有效载荷的开发和制造趋势。

制药行业的最新变化如何影响合同制造组织(CMO),特别是在HPAPI方面?

在过去的15年中,重点关注抗癌疗法发生了重大变化。 结果,在大多数制药公司各自的管道中,HPAPI和ADC的比例急剧增加。 HPAPI和ADC的临床流程的增加改变了对合同制造合作伙伴的需求,并增加了对高效处理功能的需求。 结果是全球生产能力短缺,更长的项目启动时间和更长的候选药物通过临床流程的进展时间。

随着临床生产线的扩大,业界对高效材料的毒理学的理解呈指数增长。 对更广泛的毒理学数据的获取和分析导致对暴露限值的更严格分配,并实施了旨在提高工人安全性的更严格的工业卫生规范。 大量HPAPI,对毒性的更透彻理解以及在CMO行业中处理强效化合物的能力有限的结合,正凸显了CMO在满足其制药客户的供应期望方面的局限性。

结果,过程开发理念如何变化?

由于所研究化合物的效力,工艺化学本身不会改变。 无论化合物的效价如何,反应优化,关键工艺参数评估和工艺稳健性研究都是相关的。 在大多数情况下,商业HPAPI和ADC在高峰需求时需要相对少量的API。 这一现实打开了通常被认为与商业化生产的更传统,效力更差的API不兼容的各种处理技术(例如,柱色谱纯化)。 尽管HPAPI的化学开发要求可能与传统API相似,甚至比传统API的限制更少,但对封闭系统生产技术和密闭技术的深入了解对于制造HPAPI至关重要。 与典型的API生产中所采用的程序相比,设施设计,隔离技术和一般生产实践对处理程序的限制可能更大。 仔细考虑材料和设备流程必须是开发阶段不可或缺的一部分,并应纳入生产计划中。 此外,在开发阶段不断评估新的围堵技术和技术对于成功至关重要。

哪些关键技术对HPAPI生产很重要?

隔离器设计,实验室设计和密闭措施对安全制造HPAPI至关重要。 20世纪末,在CMO行业中,遏制能力非常有限,并且根据不断发展的毒理学评估,对当时所采用的常见做法进行了改进,以容纳化合物。 技术和专有技术的发展极大地提高了工人的安全性,但这伴随着设施设计,建造和运营成本的相应增加。 在2000年代初期,默克公司SAFC的一小部分® 产品组合由HPAPI或有毒有效载荷组成。 如今,默克公司的SAFC占有很大份额® 产品组合需要包含HPAPI。 这种趋势广泛适用于该行业,从而导致对合同制造商寻求在HPAPI领域竞争的设备升级进行了大量投资。 尽管采用传统的处理技术来最大化容纳量是HPAPI制造的重点,但是诸如连续流制造(CFM)之类的新技术却很有前途,可以利用封闭系统来改进传统的容纳方式。 CFM对于HPAPI生产具有很高的吸引力,并为
经验丰富的化学工艺开发和工程团队,以设计更安全,更高效的未来工艺。

认识到更大的毒性和对工业卫生习惯的日益关注还有哪些其他含义很重要?

最重要的含义是HPAPI单元操作需要更长的时间。 与历史单元操作相比,许多封闭系统操作是限制性的,并且增加了所需时间。 最终,这可能导致制造过程更加昂贵。 无论如何,工人安全总是需要更多的考虑和成本合理性。 制药客户必须意识到HPAPI原料药和ADC有效负载的交货时间更长的可能性。 最后,这些新疗法的前景,提高的疗效,安全性和更好的患者疗效,超出了确保确保生产未来最有希望的药物的人员的安全性而产生的任何额外费用。

威廉·桑德斯博士

威尔是密理博西格玛威斯康星州麦迪逊分校工艺开发总监® 设施,并直接参与了各种商用小分子HPAPI和ADC的有毒有效载荷的开发。 他是一名经过培训的合成有机化学家,并拥有威斯康星大学的博士学位。 他在药物化学和过程化学领域拥有20多年的经验,过去14年曾在威斯康星州麦迪逊市的MilliporeSigma和英国吉林汉姆工作。 他目前的兴趣包括在流程开发中实现自动化开发平台,PAT和全面的数据管理解决方案。